Сергей Семак родился 27 февраля 1976 года в украинском селе Сычанское, в семье футболиста Богдана Михайловича и Валентины Федоровны Семак. У Сергея есть четверо братьев, двое из которых также футболисты.
С детства Сергей занимался футболом в Луганском училище олимпийского резерва под руководством тренера Валерия Белокобыльского.
После окончания училища Семак был приглашён в ФК «Асмарал». Впервые вышел на матч в возрасте 17 лет, забив гол.
В 1994 году футболист стал игроком московского ЦСКА, в 1995 году стал капитаном команды. В течение 10 лет выступлений за армейский клуб стал чемпионом России (2003), обладателем Кубка России (2001/2002) и обладателем Суперкубка России (2004)
15 ноября 1997 года Сергей дебютировал за сборную России, выйдя на замену в ответном стыковом матче отборочного турнира к чемпионату мира 1998 года против Италии.
С сезоне 2005\2006 выступал за французский клуб ПСЖ, в 2006\2007 — за ФК «Москва», а в 2007\2008 — за казанский «Рубин».
В 2008 году Семак в составе сборной России стал бронзовым призером чемпионата Европы, проходившего в Австрии и Швейцарии.
С 2010 до 2013 года Семак был игроком питерского «Зенита».
По окончании контракта Сергей остался продолжил карьеру в тренерском штабе «Зенита» в качестве помощника Лучано Спаллетти, а в 2014 году после увольнения итальянского специалиста стал исполняющим обязанности главного тренера. В марте того же года уступил место Андре Виллашу-Боашу.
В декабре 2016 года экс-футболист был назначен на пост главного тренера «Уфы» сроком на полтора года Однако в мае 2018 года представители команды объявили о досрочном расторжении контракта с Семаком по обоюдному согласию сторон.
29 мая 2018 года Сергей Семак стал главным тренером «Зенита». Под его руководством команда из Санкт-Петербурга дважды выиграла чемпионат России — в сезонах 2018/2019 и 2019/2020.
Первая супруга — Светлана (жили вместе 12 лет, развелись в конце 2007 года)
Вторая супруга — Анна ( поженились 11 сентября 2008)
Сын — Илья, от первого брака
Сын — Семён, внебрачный
Дочь Анны от первого брака — Майя
Сын — Иван, от второго брака
Дочь — Варвара (род. 4 ноября 2009 года), от второго брака
Сын — Савва ( 6 апреля 2011 года), от второго брака
Дочь — Илария (род. 22 февраля 2013 года), от второго брака
Дочь — Таня (удочерили в 2016 году)
Заслуженный мастер спорта (2005)
Член Клуба 100 российских бомбардиров (2007)
Член Клуба Григория Федотова (2007)
Член Клуба Игоря Нетто (2008)
Бронзовый призер «Евро-2008»